Desarrollan un fármaco al que las células tumorales podrían no ser resistentes

La resistencia terapéutica es uno de los principales obstáculos para mantener la respuesta al tratamiento oncológico. En ocasiones, las células tumorales pueden activar rutas alternativas que les permiten sobrevivir cuando una vía de señalización queda bloqueada. Un estudio sobre el fármaco inhibidor CS18 plantea una estrategia diferente: actuar sobre la proteína 1 de unión a la topoisomerasa IIβ (TopBP1), que conecta mecanismos relacionados con el estrés de replicación del ADN con distintas rutas implicadas en la proliferación tumoral.

La enzima TopBP1 contiene nueve dominios BRCT que participan en procesos como la replicación del ADN, la reparación del daño genético, la mitosis y la regulación de la transcripción, así que el compuesto CS18 se diseñó para bloquear de forma selectiva sus dominios BRCT7/8. Con ello, interfiere en interacciones moleculares que contribuyen a la supervivencia y proliferación de las células tumorales, sin alterar otros dominios de TopBP1 relacionados con la replicación del ADN.

Acción contra células tumorales

Experimentos realizados en distintos modelos celulares mostraron que el compuesto CS18 redujo el crecimiento de células de cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario, cáncer de pulmón y leucemia mieloide aguda. También mostró actividad en células de cáncer de ovario resistentes al cisplatino, un antineoplásico.

Uno de los resultados más prometedores se observó en células de cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés). En este modelo, las células resistentes al medicamento osimertinib presentaban un aumento de la TopBP1 y de genes regulados por el oncogen MYC. El CS18 recuperó la sensibilidad al osimertinib y mostró un efecto sinérgico con este tratamiento en las células resistentes.

Del laboratorio a los modelos animales

El mecanismo de acción del CS18 interrumpe interacciones de la enzima TopBP1 implicadas en la regulación del MYC, la respuesta apoptótica y la división celular. En concreto, el compuesto provocó una detención de las células tumorales en prometafase y desencadenó procesos asociados con la muerte celular.

En modelos animales, el CS18 redujo el crecimiento de xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de mama triple negativo y de tumores de pulmón resistentes al osimertinib. En el modelo resistente, CS18 redujo el crecimiento tumoral y, al combinarse con osimertinib, produjo una respuesta antitumoral más intensa que la que obtenía por sí solo. Los animales toleraron los tratamientos sin cambios relevantes de peso ni signos evidentes de toxicidad.

Investigación preclínica

La importancia del hallazgo reside en el planteamiento: en lugar de limitarse a bloquear la diana frente a la que el tumor ya ha desarrollado resistencia, el fármaco inhibidor CS18 actúa sobre una proteína que participa en varias rutas de supervivencia tumoral.

Esta estrategia podría abrir una vía para recuperar la respuesta a tratamientos dirigidos, aunque los resultados obtenidos todavía no permiten hablar de una nueva terapia contra el cáncer y su utilidad en pacientes se deberá comprobar en futuras investigaciones clínicas.