Comprender el metabolismo de los macrófagos: clave contra resistencias antimicrobianas y nuevas vacunas

Un estudio liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con investigadores del Inserm de Francia, ha descubierto un mecanismo hasta ahora desconocido del sistema inmunitario: los macrófagos, células clave de la inmunidad innata, pueden obtener nutrientes directamente de los patógenos que fagocitan. Este hallazgo, publicado en la revista Nature, abre nuevas vías para afrontar retos como la resistencia a los antibióticos y el diseño de vacunas más eficaces.

Los macrófagos se especializan en la fagocitosis, un proceso mediante el cual eliminan materia extracelular, incluyendo microorganismos, a través de su internalización y degradación. Aunque este mecanismo es fundamental en la respuesta frente a infecciones, el destino final del material microbiano fagocitado y su impacto sobre el metabolismo del macrófago no estaban bien comprendidos hasta ahora.

El estudio demuestra que las bacterias ingeridas constituyen una fuente alternativa de nutrientes para el macrófago. Utilizando bacterias marcadas con isótopos estables, los investigadores han podido rastrear cómo los productos resultantes de la degradación bacteriana en los fagolisosomas son reciclados y utilizados en rutas metabólicas esenciales, como la biosíntesis de glutatión e itaconato. Estos metabolitos no solo satisfacen las necesidades energéticas de la célula, sino que influyen en su respuesta inmunitaria.

Estos metabolitos no solo satisfacen las necesidades energéticas de la célula, sino que influyen en su respuesta inmunitaria

Uno de los hallazgos más relevantes del trabajo es que la eficacia del reciclaje de nutrientes varía en función de si la bacteria está viva o muerta. Las bacterias muertas presentan mayores niveles de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), que activa la proteína quinasa AMPK e inhibe el complejo mTORC1, un sensor clave de nutrientes. Este cambio favorece el reciclaje metabólico dentro del macrófago, mejora su supervivencia en entornos pobres en nutrientes y modula su respuesta inflamatoria, reduciendo la producción de especies reactivas de oxígeno y la secreción de interleucina-1β en comparación con bacterias vivas.

“Es la primera vez que se demuestra esta capacidad de los macrófagos”, señala Johan Garaude, investigador del Inserm y autor principal del trabajo. “Nuestro estudio sugiere que este mecanismo es importante para los macrófagos que llevan a cabo la fagocitosis, aunque su relevancia para el conjunto del sistema inmunitario aún debe explorarse”, explica.

Cuando los macrófagos degradan un patógeno, no solo lo eliminan, sino que reciclan sus componentes

Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO, destaca que cuando los macrófagos degradan un patógeno, no solo lo eliminan, sino que “reciclan sus componentes, en forma de nutrientes y energía que son luego utilizados por la célula inmune”. Este conocimiento permite entender cómo se ajusta la respuesta inmunitaria en función del tipo de amenaza detectada.

Durante el estudio, los investigadores observaron que los macrófagos que fagocitan bacterias muertas tienen una mayor probabilidad de sobrevivir en condiciones de escasez de nutrientes, como las que se producen durante una infección. Este detalle puede resultar clave en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a infecciones difíciles de tratar.

Añadir metabolitos específicos podría modular la respuesta inmunitaria deseada en el contexto de una vacuna

Desde una perspectiva clínica, este descubrimiento tiene potenciales aplicaciones tanto en el combate contra la resistencia antimicrobiana como en la mejora de vacunas. Los investigadores insisten en que estos resultados abren vías nuevas y, además, apuntan que añadir metabolitos específicos podría modular la respuesta inmunitaria deseada en el contexto de una vacuna, ya sea para reforzar la defensa frente a infecciones o en el caso de inmunoterapias contra el cáncer y enfermedades inflamatorias.

En definitiva, este estudio aporta una nueva comprensión sobre la actividad de los macrófagos, revelando su capacidad para aprovechar los restos de patógenos como fuente de energía y regulador funcional. Esta plasticidad metabólica no solo redefine su papel en la respuesta inmunitaria, sino que ofrece oportunidades tangibles para el desarrollo de intervenciones inmunometabólicas innovadoras.